PSA e Derivati

PSA, perchè si misura nel sangue ?
Giusta domanda.
Una quota  molto piccola di psa prodotta dalle ghiandole prostatiche , anzichè andare nello sperma prodotto,  passa nel sangue. Questa quota è milioni di volte piu’ piccola rispetto a quella che va nello sperma.
Noi possiamo misurare questa piccola quota di psa che si chiama PSA TOTALE,  il cui valore normale   è  di  0,00 – 4,00 nanogrammi su millilitro.
Adesso se voi siete nella condizione di chi ha in mano un esame del psa aumentato , continuate a leggere.
La sostanza che noi chiamiamo psa passa ” FISIOLOGICAMENTE” dalla  prostata in piccole quantità nel circolo sanguigno attraverso i capillari : quando questi capillari per una patologia della prostata si alterano, una maggiore quota passerà “PATOLOGICAMENTE” in circolo (ovvero sia, il vostro psa risulterà non piu’ compreso tra 0,00 – 4,00, ma sarà piu’ alto di 4,00.

Che cosa è successo ?
Una prostatite , una ipertrofia prostatica, un tumore possono aver danneggiato i capillari modificandone la capacita di trattenere le sostanze , cosicchè  una quantità di psa , già prodotto dalle ghiandole prostatiche ,  passerà ulterioremente in circolo.

Che cosa devo fare o devo guardare allora ?
Nel caso di un primo psa alterato devi ripetere il prelievo per una conferma , in quanto il psa può essere alterato per tamti fattori, compreso l’attività sessuale fatto giorni prima del prelievo
Quindi se il tuo psa è superiore a 4,00 e minore di 10,00  , cioè è nella zona detta grigia , devi rieffettuare il prelievo del psa richiedendo altri due parametri : il PSA LIBERO , IL  RAPPORTO TRA PSA LIBERO E QUELLO TOTALE
Se invece nei tuoi fogli degli esami questi valori sono già presenti allora continua a leggere qua sotto.

Il mio esame segnala oltre il psa totale anche il psa libero e quello complessato ! Cosa significano questi dati ?   
La quota di psa che entra nel sangue,  in parte si lega a delle proteine (detta PSA COMPLESSATO)in parte rimane libera (PSA LIBERO o FREE). Anche questi psa sono dosabili nel sangue , sopratutto il PSA LIBERO.

Che cosa indica il PSA LIBERO o FREE ?
RIPETIAMO.
Il psa che passa in circolo detto PSA TOTALE , in parte si lega  a delle sostanze INATTIVANTI (PSA COMPLESSATO o CONIUGATO) , in parte rimane libero (PSA LIBERO o FREE.
Quindi il psa complessato sommato a quello libero  danno il psa totale. Il psa libero cresce nella ipertrofia prostatica , MAI NEI TUMORI. Quindi se voi siete con il vostro psa in mano ed il valore totale è alto, andate a guardare il valore del psa libero , che se è alto (cioè superiore a 0,90 ng/ml)  potrete  stare sufficientemente tranquilli.

Ed il  terzo valore di psa , cioè il RAPPORTO LIBERO /TOTALE che significa ?
Questo valore si ricava da un semplice calcolo matematico : si divide il valore del PSA LIBERO o FREE  con quello del PSA TOTALE  e si moltiplica per cento , dato che trattasi di valore espresso in percentuale.
Nella maggior  parte degli esami potetere trovare come valore di riferimento del rapporto libero e totale un valore INDICATO CON 15 .
MA COSA SIGNIFICA QUESTO 15. ?
Significa che il vostro valore di rapporto libero /totale è maggiore (>) di 15 , avremo la possibilità che la presenza di tumore sia bassa , e tale possibilità sarà tanto piu’ bassa quanto piu’ alto sarà il valore di tale rapporto. Se invece tale valore risulterà piu’ basso di 15 (<15), tendenzialmente ( e non con certezza) , la percentuale di avere una malattia tumorale sarà tanto piu’ elevata quanto piu’ basso sarà questo valore.

 

Per andare a fondo sul psa

Il PSA è un enzima appartenente alla famiglia delle callicreine  dotato di attività serinproteasica, che viene classificato  nella nomenclatura chimica come human kallicrein 3 (hK3).
Alla stessa famiglia appartengono anche la callicreina  pancreatico-renale (hK I ) e la callicreina ghiandolare, o hK2, la quale presenta un alto grado di omologia (80%) con il PSA. Quest’ultima, analogamente al PSA, è altamente specifica per il tessuto prostatico e sembra avere un ruolo nella fisiologia del PSA, contribuendo al clivaggio del proenzima in enzima attivo.
Codifica genetica
Il  PSA viene codificato da un gene localizzato nel cromosoma 19 (q13.3-q13.4) come precursore inattivo (pre-pro PSA), costituito da 261 amminoacidi.  Il pre-pro PSA viene prima clivato in pro PSA (245 amminoacidi) e quindi nella forma matura, caratterizzata da attività enzimatica e costituita da 237 amminoacidi.
La trascrizione del gene del PSA è regolata da numerosi fattori  fra i quali gli androgeni rivestono un ruolo preminente. L’azione di tali ormoni, mediata dallo specifico recettore, avviene attraverso due “androgen responsive elements” e un “enancer , recentemente identificato, localizzato a monte del sito di trascrizione.
Dove viene prodotto
Il PSA viene prodotto dalle cellule ghiandolari della prostata  e secreto nel liquido seminale, dove svolge un ruolo fisiologico preciso contribuendo alla liquefazione della seminogelina e favorendo così la mobilità degli spermatozoi. Inoltre, attiverebbe enzimaticamente molecole con attività bradichinino-simile, che stimolerebbero la contrazione delle fibre muscolari lisce implicate nei meccanismi della fecondazione.
Perche se viene eliminato con lo sperma si ricerca nel sangue ?
Il PSA è fisiologicamente presente nel liquido seminale, dove è enzimaticamente attivo e si trova in concentrazioni di mg/mL, cioè milioni di volte superiori a quelle con le quali si ritrova nel sangue  (ng/ml). La presenza del PSA nel sangue va considerata accidentale e rappresenta la quota “sfuggita” inappropriatamente dalla ghiandola. Nel sangue il PSA si trova in concentrazioni di ng/mL, circa tre ordini di grandezza inferiori rispetto alla concentrazione dell’antigene nel liquido seminale. Questo importante gradiente di concentrazione è mantenuto dalla presenza di barriere anatomiche consistenti. Il lume della ghiandola è infatti separato dal letto vascolare da almeno quattro strati: le cellule basali, la membrana basale, lo stroma e la parete del capillare.
In condizioni di integrità tissutale il PSA “sfugge” solo in minima quantità, mentre alterazioni anatomiche di tali barriere, che possono essere dovute a svariate cause patologiche, tra le quali naturalmente il carcinoma della prostata, l’infiammazione , l’ipertrfoia prostatica ,  inducono un maggior rilascio di PSA nel torrente circolatorio.
Come si trova il PSA nel sangue ?
Una volta che il psa è sfuggito accidentalmente dalla ghiandola prostatica si ritrova nel sangue , dopo aver attraversato la barriera dei capillari, in due forme  LIBERO oppure  LEGATO (CONIUGATO)  a particolari sostanze. Questo perchè  il PSA presente nel sangue ha caratteristiche biochimiche diverse dal PSA che si trova nel liquido seminale. essendo un enzima, non può circolare nel sangue in forma attiva in quanto darebbe danno . Si trova quindi prevalentemente coniugato (legato)  a sostanze proteiche dette  inibitori enzimatici che ne bloccano la funzione.
Il legame fra PSA ed inibitori è pressoché istantaneo ed avviene al momento dell’ingresso della molecola nel sangue. Per coniugarsi con gli inibitori delle proteasi il PSA deve essere enzimaticamente attivo.
Quali sono le sostanze a cui si lega ?
Il PSA si lega principalmente a tre inibitori delle proteasi:
alfa I -antichimotripsina (ACT),
alfa2-macroglobulina (A2M)
alfa I -inibitore delle proteasi o alfa I -antitripsina (API o AT),
cambiando il modo di prensentarsi . Mentre la ACT e la API lasciano libere  una parte della molecola del PSA, che può quindi essere riconosciuta da specifici anticorpi, e quindi  calcolata tramite gli esami,  la A2M lo ingloba  totalmente  rendendolo non riconoscibile con metodiche immunometriche.
Questa tabella riassume le diverse frazioni di PSA misurabili nel sangue con metodi presenti in  commercio e riporta, orientativamente, le percentuali relative di esse.
Avremo sostanzialmente  quindi un PSA LIBERO , un PSA legato, detto ACT , ed un PSA API non evidenziabile con gli esami.
Quando si parla di PSA totale si intende quindi la determinazione nel sangue di un psa il cui valore sarà dato  dalla somma del PSA LIBERO e del PSA LEGATO (ACT)
Tali dati potranno poi essere relazionati nella determinazione del RAPPORTO LIBERO TOTALE . Il rapporto PSA libero/PSA totale  non è altro che una mera divisione tra i due valori , moltiplicata per cento, poiche il valore è espresso in percentuale.
Tale dato , molto utile per valori di psa totale compresi tra 4,00-10,00 (la cosidetta zona grigia)  ,  presenta variazioni in relazione alla patologia della ghiandola, con una tendenza a percentuali minori di PSA libero nei pazienti  con carcinoma che in quelli con iperplasia . Il meccanismo responsabile di tale differenza non è ancora del tutto chiarito e numerosi fattori possono contribuire al diverso rilascio di PSA libero nell’ipertrofia prostatica rispetto al cancro.
La tabella  in ipertesto ci spiega come vanno i valori di psa nel sangue in baso alla patologia che ne produce l’aumento.

Il psa viene prodotto solo dalla prostata ?

Il PSA è stato considerato per lungo tempo un marcatore tissutale assoluto della ghiandola prostatica. Negli ultimi 10 anni il PSA è stato peraltro identificato in numerosi altri tessuti, fra i quali le ghiandole periuretrali, le ghiandole salivari, le ghiandole sudoripare apocrine, l’endometrio, la mammella. Analogamente a quanto avviene nella prostata, in tali tessuti il PSA sarebbe sottoposto a regolazione ormonale, tanto che si è ipotizzato per questo antigene il ruolo più generico di marcatore di attività steroidea di tipo androgenico o progestinico. Questi dati sono certamente interessanti dal punto di vista speculativo e sembrano avere qualche interesse applicativo nel carcinoma della mammella. Infatti, in questa patologia, la determinazione del PSA tissutale sembra avere significato prognostico. Tuttavia, è necessario enfatizzare che la produzione extraprostatica del PSA non ha alcun significato clinico nei pazienti con patologia prostatica. Infatti, la produzione extraprostatica è quantitativamente irrilevante se confrontata con i livelli di PSA circolante presenti in un maschio adulto sano e non può quindi rappresentare un fattore confondente nella valutazione delle malattie della prostata. Questo è stato anche dimostrato nei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale, nei quali l’eventuale presenza del PSA misurabile nel sangue è inequivocabilmente associata a tessuto ghiandolare prostatico.

PSA Density
La PSA density mette in relazione il PSA con il volume della prostata ed ha lo scopo di “mascherare” la quota di PSA prodotta dalle cellule epiteliali benigne, soprattutto in caso di voluminosa ipertrofia prostatica benigna. Viene calcolato dividendo il valore del PSA per il volume prostatico (o il peso) misurato ecograficamente (ecografia transrettale). La PSA density è sta introdotta in clinica nei primi anni 90 e si basa sull’osservazione  che, mediamente, 1 grammo di tessuto riconducibile ad ipertrofia prostatica  innalza le concentrazioni di PSA di circa 0,3 ng/mL, mentre 1 grammo di tessuto neoplastico innalza le concentrazioni di PSA di circa 3,5 ng/mL. Nella pratica clinica, in funzione del valore della PSA density ottenuta, possiamo distinguere tre situazioni:
• Normale (valori inferiori a 0,05 ng/mUcc)
• Intermedio (valori compresi fra 0,051 e 0,099)
• Patologico (valori pari o superiori a 0,1).
Per semplicità si considera 0.15 il valore di cut-off a cui fare riferimento.
Diverse osservazioni indicano che la PSA density può ridurre il numero di pazienti da sottoporre a biopsie prostatiche senza compromettere in maniera significativa il tasso di diagnosi di cancro della prostata, ma altre osservazioni negano che la PSA density da sola od in combinazione aumenti il valore diagnostico del solo PSA. Sebbene non ci sia un completo accordo sulla reale accuratezza della PSA density, per molti urologi la determinazione della PSA density rimane un valido aiuto nella decisione se eseguire una biopsia prostatica.
Dopo l’iniziale entusiasmo, tuttavia, anche alla PSA density sono state mosse numerose critiche. Le principali riguardano il fatto di non tenere conto delle possibili concomitanti alterazioni a carattere flogistico e di non potere comunque quantificare in vivo la componente ghiandolare (che produce PSA) e quella stromale (che non produce PSA). Inoltre la PSA density è pur sempre un artificio tecnico, basato su un calcolo solo approssimativo del reale volume prostatico.
Un nuovo apporto nell’aumentare la specificità del PSA potrebbe venire dalla PSA density calcolata sulla sola zona di transizione (l’adenoma prostatico). Nella zona transizionale infatti è concentrata, soprattutto in caso di ipertrofia prostatica, la pressoché totalità delle cellule che producono il PSA. I dati relativi alla PSA density della zona di transizione (cutoff di riferimento: 0,3) sono però ancora preliminari e non consentono di valutare con chiarezza le sue potenzialità.
Valori di riferimento età-specifici
IL  razionale su cui si basa questo approccio è il progressivo incremento dei livelli sierici di PSA negli individui maschi sani in funzione dell’età . Questo comportamento è dovuto al progressivo aumento del volume della prostata e quindi della massa totale dell’epitelio ghiando che produce il PSA. Gli episodi infiammatori che si possono verificare dopo il quinto decennio di vita facilitano ulteriormente il passaggio del PSA nel torrente ematico.
I valori di riferimento età-specifici più frequeI valori di riferimento età-specifici avrebbero il doppio vantaggio di migliorare la sensibilità diagnostica nei pa giovani, aumentando il numero dei tumori intrapro identificabili precocemente e di incrementare la speà nei soggetti più anziani, evitando ulteriori inutili in in pazienti che presentano solo una modesta eleva del PSA. Alcuni autori hanno peraltro sollevato criti agli intervalli di riferimento età-specifici, sulla base del fatto che quando si stratificano i soggetti di riferimento per il volume prostatico, le relazioni fra PSA ed età perdono sià. Resta quindi ancora aperto il problema di ve l’efficacia diagnostica degli intervalli di riferimento età-specifici in studi che tengano conto del volume prosta sia nei pazienti che nella popolazione normale di con utilizzata appunto per ricavare i livelli soglia. Per que motivo è considerato ancora molto controverso appli nella pratica clinica i valori di riferimento età-specifici.

 

PSA velocity
La PSA velocity prende in considerazione la variazione dei valori di PSA tra misurazioni successive in un dato intervallo di tempo.
II calcolo della PSA velocity si esegue dividendo la differenza fra due misurazioni di PSA per il tempo trascorso in anni o frazioni di anni, sommando la differenza fra la seconda e la terza misurazione diviso il tempo trascorso, dividendo infine  il tutto per due. Il concetto della PSA velocity è stato éspresso per la prima volta nel 1992 con la dimostrazione che i pazienti con adenocarcinoma prostatico avevano una PSA velocity maggiore rispetto a quelli con ipertrofia prostatica benigna o senza alcuna patologia prostatica. Infatti, il PSA è prodotto dall’epitelio ghiandolare della prostata ed è stato dimostrato che le sue concentrazioni correlano bene con il volume del tessuto neoplastico. Nei pazienti con un carcino prostatico il volume del tessuto neoplastico aumenta più velocemente dell’ipertrofia prostatica concomitante; di conseguenza è logico attendersi che il PSA aumenti più rapidamente nei pazienti con neoplasia prostatica che nei pazienti con ipertrofia benigna. In effetti, il tempo di raddoppiamento del PSA in pazienti con ipertrofia prostatica è di 12±5 anni, mentre i tumori prostatici in stadio TI o T2 richiedono 4 o 5 anni per raddoppiare i valori di PSA .
I numerosi studi eseguiti sulla PSA velocity hanno dimostrato  che la variazione annuale fra prelievi seriati di uno stesso paziente è più significativa del valore assoluto di PSA nella diagnosi di cancro della prostata, permettendo  sia di evitare biopsie non necessarie in caso di PSA elevato  ma stabile (prostate di grandi dimensioni), che di poter diagnosticare un tumore anche con valori di PSA ancora nei limiti di norma. La PSA velocity presenta infatti il vantaggio di svincolare la valutazione dal valore soglia in quanto considera le variazioni intra-individuali come criterio decisionale. La specificità della PSA velocity sembra essere molto alta, dal momento che soltanto il 5% dei soggetti con ipertrofia prostatica ha una PSA velocity indicativa di tumore.
Il valore della PSA velocity che meglio permette di differenziare il tumore prostatico dall’ipertrofia è risultato essere 0,75 ng/mL/anno.
Esistono, tuttavia, alcune controversie riguardanti l’utilizzo della PSA velocity:
• Il PSA presenta una variabilità biologica intra-individuale non trascurabile, che può essere responsabile di variazioni “spontanee” del 25-30% fra due misurazioni successive. Tale variabilità biologica è dovuta a fattori non ancora conosciuti. La variabilità biologica nel breve arco di tempo (3-6 mesi) può essere simile ed ugualmente ampia sia nei soggetti sani che in quelli con carcinoma prostatico. Tali ampie variazioni del PSA negli uomini sani devono essere prese in considerazione dal clinico, in quanto limitano l’efficacia diagnostica della PSA velocity
• Va anche considerato un fattore di variabilità non legato alla patologia, rappresentato dalla variabilità analitica, che dipende dalle metodologie utilizzate e può essere responsabile di un ulteriore 10-15% di variazione fra prelievi seriati.
• L’intervallo ottimale che deve intercorrere tra due o tre dosaggi di PSA non è stato ancora definito; sembra comunque che i prelievi per la determinazione della PSA velocity debbano essere distanziati di almeno un anno uno dall’altro. Inoltre, dato che circa il 12% della popolazione normale presenta un aumento di 0,75 ng/mL/anno dopo un singolo controllo, mentre solo lo 0,4% mantiene una PSA velocity > 0,75 dopo controlli ripetuti nell’arco di 2 anni, si ritiene necessario eseguire, almeno 3 misurazioni di PSA, con un tempo di osservazione non inferiore a 18 mesi.
Quindi, nonostante l’interesse biologico della PSA velocity, questo approccio non può ancora essere considerato applicabile routinariamente nel singolo paziente per la diagnosi differenziale tra neoplasia e ipertrofia prostatica.

 

Derivati del PSA

Il PSA è una glicoproteina prodotta  quasi esclusivamente dalle cellule epiteliali prostatiche e che in condizioni normali è presente nel siero in concentrazioni  molto basse.
Le cause determinare un aumento del PSA circolante sono :

  • tumore prostatico,
  • l’ipertrofia prostatica benigna
  • la prostatite acuta.


II PSA non è quindi un marcatore specifico per il cancro  della prostata, cioè non è detto che per forza se uno ha il psa alterato deve avere un tumore della prostata. La bassa specificità, soprattutto in caso di neoplasie piccole e confinate alla prostata, limita il suo impiego da solo e fa sì che il psa sia di scarso aiuto diagnostico proprio in quei pazienti in cui una diagnosi precoce avrebbe possibilità di cura. Negli ultimi anni sono stati introdotti numerosi “derivati” del PSA, quali la densità, la velocità di accrescimento , le frazioni libera e complessata, i valori di riferimento età-specifici, con l’intento di migliorare l’accuratezza  diagnostica del PSA. Tali parametri dovrebbero essere particolarmente utili nei casi con valori dubbi di PSA, per ridurre il numero di biopsie non necessarie e nei casi con valori di PSA normali per aumentare la sensibilità diagnostica.  Tra i derivati del psa quelli piu’ usati nella pratica clinica sono:
Psa libero

Rapporto libero totale


PSA libero

Il PSA circola nel siero in diverse forme  e questo rappresenta il progresso più importante  e recente nell’impiego del PSA. Il PSA LIBERO è LA FORMA DI PSA CHE NON SI LEGA, DENTRO IL SANGUE, A NESSUNA SOSTANZA. E’ molto inferiore all’altra forma di psa che circola legata alle proteine. Il suo valore è compreso tra 0,00 ng/ml a 0,90 ng/ml.

Il PSA-ACT o complessato ad esempio,  rappresenta  la maggior parte del PSA sierico, con una percentuale variabile fra il 70% e l’85% del totale, mentre il PSA libero rappresenta il 15-30%.
Una percentuale più elevata di PSA complessato con l’alfa-antichimotripsina  (PSA-ACT)  ed una minor quota di PSA libero circolano  nei pazienti con carcinoma prostatico rispetto ai soggetti   con una ipertrofia prostatica benigna. Tuttavia, il dosaggio accurato del PSA complessato è stato, per lungo tempo, tecnicamente  difficoltoso. Per tale motivo gli studi si sono riversati verso il dosaggio della componente libera e la valutazione  del rapporto fra PSA libero e PSA totale.

 

Rapporto Libero/Totale
Diversi studi hanno dimostrato che il rapporto PSA libero/totale migliora la specificità diagnostica per il carcinoma prostatico di circa il 30%, particolarmente nell’ intervallo di PSA totale com fra 4 e 1O ng/mL, senza comprometterne significativa la sensibilità. Nei casi con PSA fra 4 e 1O ng/mL la probabilità di diagnosticare un carcinoma prostatico è di circa il 25%; se si stratificano questi pazienti in base alla percentuale di PSA libero/totale, la probabilità che sia presente  un carcinoma alle biopsie può invece variare dall’8% al 56%.
Tuttavia, la decisione di eseguire o meno la biopsia prostatica nel singolo caso si basa oggi ancora sul superamento di un dato valore soglia, piuttosto che sul calcolo del rischio di neoplasia. Anche se il cut-off più adeguato  per il rapporto libero/totale non è stato ancora stabi in maniera univoca, il valore soglia più utilizzato è 14 – 15 % che rappresenta un buon compromesso tra sensibilità e specificità. Tale valore chiaramente varia dai metodi utilizzati nei vari laboratori. Per qualcuno è anche 20 %.
In generale si può dire che  se il PSA totale  è compreso fra 4 e 10 ng/mL, un rapporto maggiore del 25%, indica una probabilità che vi sia un carcinoma prostaticvo relativamente bassa (< 10%); se il rapporto è < 10%, la probabilità di diagnosticare un tumore è invece alta (> 80%); nei casi con un rapporto PSA libero/totale compreso tra il 10% e il 25% il rischio è ovviamente intermedio; nell’attesa di studi clinici che diano indicazioni concordi sulla strategia diagnostica ottimale, è opportuno sottoporci alla  biopsia prostatiche non prima di aver verificato che l’innalzamento del psa possa essere dovuto ad ipertrfoia o prostatite e non ha tumore.
Dopo questa verifica , fatta con principi attivi indicati  in questo lavoro ,  per i casi con un valore di PSA libero/totale inferiore al 15% le biopsie sono raccomandate. Per i casi con un rapporto fra PSA libe maggiore del 20%, il rischio di carcinoma prostatico è basso e le biopsie potrebbero essere evitate.

COMPITO DELL’UROLOGO SARA’ QUELLO DI SCOPRIRE IL TUMORE SE C’E’ , MA NON QUELLO DOI ANDARLO A CERCARE PER FORZA.

 

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